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康自珍课题组揭示机体自稳和抗感染免疫新机制
发布日期:2017-08-27

2017年8月18日,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所康自珍课题组在国际著名医学期刊Journal of Experimental Medicine(JEM)在线发表了题为“LRRK2 promotes the activation of NLRC4 inflammasome during Salmonella Typhimurium infection”的研究论文,揭示了LRRK2在机体自稳和抗感染免疫中的新机制。

LRRK2(Leucine rich repeat kinase2)是一个具有多个功能域的蛋白激酶。LRRK2基因的遗传多态性与多种疾病密切相关,如帕金森病、炎症性肠炎、癌症和麻风病等等。因为临床相关性,对LRRK2突变体在疾病中的作用机制(特别是其在帕金森病中的病理作用)研究是相当广泛和深入的,旨在发现潜在的靶向位点和治疗策略。尽管如此,对于LRRK2在机体中的正常生理功能其实是知之甚少。越来越多的研究提示LRRK2可能参与正常机体防御反应。除了上面提到的LRRK2与麻风病关联,更多文献进一步表明LRRK2具有抗李斯特菌和抗沙门氏菌感染的作用,然而,LRRK2在抵抗这些胞内细菌感染过程中的细胞和分子机制仍不清楚。研究表明多种炎症小体参与宿主的防御反应,包括对细菌和病毒的防御反应,其中NLRC4 炎症小体在胞内细菌的防御中起非常重要的作用。与此同时,抑制炎症小体的活化也逐渐演化为病原体逃避宿主免疫监视的手段之一。炎症小体(inflammasome)是一种多蛋白质组成的复合体,它的组装可以导致Caspase-1的激活,并促进炎性细胞因子白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和白介素-18(interleukin-18, IL-18)的成熟与释放;同时,激活的Caspase-1还可以引发细胞焦亡(pyroptosis)。IL-1β和IL-18可以诱导很强的炎症反应,激活和增强机体的免疫力,细胞焦亡促进胞内菌的释放,使其暴露在免疫系统的攻击之下。NAIP蛋白可以识别细菌的T3SS(III型分泌系统)释放的杆状或针型蛋白如PrgJ蛋白,也可以识别胞内的鞭毛蛋白(Flagellin),这种识别可以招募NLRC4,NLRC4进一步招募ASC和pro-caspase1,从而诱导NLRC4炎症小体的组装和激活。

博士后刘威威和博士研究生刘夏楠为本论文的共同第一作者。利用细胞和生化的手段,他们首先发现LRRK2对NLRC4炎症小体的激活是至关重要的,而对NLRP3炎症小体的激活却没有作用,意味着这种活化是特异的。在分子机制方面,他们发现S. Typhimurium感染后LRRK2结合NLRC4,体外实验也进一步证明无论是内源还是外源的LRRK2和NLRC4蛋白,它们都能相互作用;结构和功能分析进一步发现LRRK2通过其WD40结构域和NLRC4的LRR结构域结合;他们利用质谱分析证明LRRK2磷酸化NLRC4的Ser533位点,NLRC4的磷酸化过程对于NLRC4炎症小体的激活是关键的。利用S. Typhimuriu诱导的小鼠急性腹膜炎模型,他们发现LRRK2基因缺陷小鼠比对照鼠易感,表现在各脏器中细菌含量增加和更高的致死率。进一步分析发现S. Typhimurium感染后,LRRK2敲除小鼠中IL-1β产生显著减少,体内注入重组的IL-1β可以恢复敲除小鼠的抗感染力,说明炎症小体的重要性。更有趣的是,LRRK2的激酶活性对机体抵抗S. Typhimurium感染是必须的。

该工作的意义可以概括为以下几点:1. 发现LRRK2抗感染的新机制;2. LRRK2的突变体LRRK G2019S是导致帕金森病(PD)的重要原因,IL-1β在PD的病理发生中是很关键的,所以这一发现为解释LRRK G2019S在PD中的作用提供了新的思路;3. 目前针对LRRK2 G2019S PD病人的药物研发主要是针对LRRK的激酶活性的,考虑到LRRK2激酶活性在抗感染中的重要作用,必须考虑这类药物可能带来的副作用(病人可能易感染);4. NLRC4炎症小体活化体系可以潜在地作为LRRK2激酶抑制剂的小分子药物筛选平台。

该研究得到了上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所苏冰教授等的大力支持。美国克利夫兰医学中心教授、上海市免疫学研究所客座教授李晓霞为论文共同通讯作者。本论文获得了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、上海市东方学者计划、上海市浦江人才计划和中国博士后科学基金的资助。

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