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李华兵课题组揭示m6A调控Treg细胞抑制功能的分子机制
发布日期:2018-01-07

(图1. m6A维持Treg细胞的抑制性功能。A)Treg细胞特异性敲除Mettl3/m6A后,小鼠自发严重的自身免疫疾病。B)m6A敲除的Treg细胞在体外共培养抑制性功能检测实验中完全丧失抑制性功能。C)RNA-Seq发现Socs基因在m6A敲除Treg细胞中上调,并随着年龄的增加有上升的趋势。D)phospho-Kinase芯片检测发现m6A敲除细胞中的IL-2-STAT5信号通路受损。)

 

2018年1月5日上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李华兵课题组在国际著名期刊Cell Research上在线发表了题为“m6A mRNA methylation sustains Treg suppressive functions”的研究论文,发现RNA m6A表观遗传修饰可以调控Treg细胞的抑制功能及相关机制。

m6A(N6-腺苷甲基化修饰)是最丰富、分布最广泛的mRNA化学修饰,李华兵研究员在2017年8月在Nature杂志发表了题为“m6A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways”的研究论文,首次报道了m6A修饰促进SOCS家族mRNA降解,从而调控IL-7/STAT5信号通路介导的naïve CD4 T细胞稳态增殖及分化过程。在这一工作的基础上,李华兵研究组发现调节性T细胞(Treg)特异性缺失m6A关键甲基转移酶Mett3的小鼠,在离乳(3-4周龄)之后会逐渐发生淋巴结肿大、脾脏肿大、炎症因子表达上调、毛发脱落等严重的自身免疫性疾病,表明m6A mRNA甲基化修饰对Treg细胞行驶抑制性功能至关重要。进一步的研究显示,METTL3介导的m6A修饰并不影响Treg细胞在幼鼠中的发育过程,但是在离乳后逐渐接触外界抗原过程中,Mett3敲除的Treg细胞总数显著减少并且基因表达谱变的紊乱,其抑制功能显著降低。这在体外及体内细胞抑制实验模型中得到进一步验证。进一步的结果发现,METTL3缺失的Treg细胞在受到IL-2信号刺激后,其STAT5磷酸化显著下调,表明METTL3介导的m6A修饰的缺失,引起Socs家族mRNA的上调,并抑制了对Treg行驶功能至关重要的IL-2-STAT5信号通路。

 

调节性T细胞对于维持体内免疫系统的稳态至关重要。该研究揭示了体内m6A甲基化修饰对Treg细胞抑制功能的关键调控作用,进一步验证了m6A功能的特异性,为基于Treg细胞的自身免疫性疾病等的治疗提供了重要的潜在靶点。基于m6A去甲基化酶以及甲基化识别蛋白在免疫系统中的体内功能还有待于将来进一步的研究以便理清这一领域内的争议。

 

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李华兵课题组的博士后童吉宇和章婷、来自于暨南大学在Richard Flavell实验室访学的曹广超博士在李华兵研究员和Flavell教授的共同指导下合作完成了这一工作。Stanford的Howard Chang,中科大的朱书,复旦的李华斌,以及上海市免疫所的李斌、陈磊和苏冰教授们参与了这一研究工作。李华兵研究员和Richard Flavell教授为本文共同通讯作者。此项研究获得了上海市东方学者计划、国家自然科学基金委的资助。

 

论文链接:

https://www.nature.com/articles/cr20187

 

李华兵研究员及课题组简介:

李华兵,研究员,博士生导师,上海市免疫学研究所2017年海外引进课题组长(PI)。2002年和2005年本科和硕士毕业于南开大学,2011年博士毕业于新泽西州立大学。2012年-2017年在美国耶鲁大学Richard Flavell院士实验室作博士后从事T细胞RNA表观遗传修饰以及炎症相关研究工作,2017年8月加入上海交通大学医学院上海市免疫学研究所,担任表观遗传免疫学课题组长(PI)。

 

在表观遗传学和T 细胞生物学领域,李华兵研究员作为第一作者,共同第一作者和共同通讯作者已在Nature, Science等国际一流期刊发表研究论文10 余篇。2017年入选上海高校特聘教授(东方学者)、中组部‘千人计划’青年项目,以及国家自然科学基金委重大研究计划培育项目支持。李华兵课题组主要从事免疫学中的表观遗传调控机制的研究,以基因编辑小鼠的免疫疾病模型为基础,集中关注在机体免疫反应中RNA层面的表观修饰过程以及RNA结合蛋白的生理和分子生物学功能,通过前沿的高通量筛选方法,鉴定出调控免疫反应的重要分子靶标,为开发肠道炎症,自身免疫疾病以及肿瘤的治疗药物提供重要理论依据。

 

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