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康自珍课题组揭示肠道稳态和肠炎发生新机制
发布日期:2018-01-31

 2018年1月19日,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所康自珍课题组在Journal of Immunology发表了题为“Intestinal Epithelial Cell-Derived LKB1 Suppresses Colitogenic Microbiota”的研究论文,揭示了LKB1在肠道稳态和肠炎发病中的新机制。

LKB1(Liver Kinase B1)又名丝/苏氨酸蛋白激酶11(STK11),是重要的蛋白激酶和肿瘤抑制基因。LKB1基因胚系失活突变导致肿瘤易感综合症Peutz-Jeghers Synsyndrome(PJS) 的发生;PJS病人多种恶性肿瘤发生率显著升高,如胰腺癌、乳腺癌、卵巢肿瘤等,而以胃肠道肿瘤发生率最高,炎症反应被认为是导致PJS 病人肠道息肉产生的重要病理过程。同时,LKB1体细胞突变与肺癌、宫颈癌、黑色素瘤等的发生也密切相关。近来大量研究表明,LKB1在肠道上皮细胞生理功能调节中具有重要作用。LKB1不仅对诱导肠道上皮细胞刷状缘的形成至关重要,同时也是调控上皮细胞间紧密连接的重要分子。但LKB1在肠道黏膜免疫调控中的作用并不清楚。炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一种慢性、非特异的缓解与复发交替的肠道炎症性疾病。世界范围内,IBD发病率逐年上升, 西方国家IBD发病率高达0.5%,并在欧洲和北美发病率最高。但近年来,IBD 发病率在亚洲和发展中国家明显上升,而我国 IBD 发病率居亚洲首位。

博士研究生刘夏楠、硕士研究生卢金凤和助理研究员刘振山为本论文的共同第一作者。应用肠道上皮细胞特异性LKB1基因敲除小鼠,他们首先发现肠道上皮细胞特异性LKB1基因敲除导致小鼠肠道上皮细胞发育异常,杯状细胞数量显著增多;同时LKB1缺陷小鼠对DSS诱导的小鼠急性肠炎易感性显著增加。机制研究发现LKB1缺陷小鼠肠道上皮细胞白介素-18前体(pro-IL-18)的表达及成熟IL-18的产生均显著减少;与此相应,LKB1缺陷小鼠肠道上皮细胞中IL-18相关抗菌肽的表达也显著减少并引起小鼠肠道促肠炎性菌群紊乱,表现为变形菌门、放线菌、普氏菌丰度显著增加;而拟杆菌门、厚壁菌门、乳杆菌丰度显著下降,从而显著加重小鼠对DSS诱导的急性肠炎易感性。而IL-18回补实验可显著减轻LKB1缺陷小鼠对DSS诱导的急性肠炎易感性,说明IL-18是LKB1调节肠道免疫功能的重要介质。这一研究揭示遗传因素(LKB缺陷)和环境因素(肠道菌群混乱)相互作用,形成一个正反馈调控机制促进肠炎的发生。我们的研究同时提供了一个研究菌群混乱促进肠炎的动物模型,为将来进一步的研究菌群在IBD中的作用和机制提供了基础。

该研究得到了上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所苏冰教授等的大力支持。同时也得到了美国克利夫兰医学中心教授、上海市免疫学研究所客座教授李晓霞老师的指导和帮助。本论文获得了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、上海市东方学者计划、上海市浦江人才计划基金的资助。

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