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上海市免疫学研究所李福彬课题组在Nature Communications发表论文揭示人源IgG铰链区通过生物物理灵活性调控抗CD40激动型抗体免疫与抗肿瘤活性
发布日期:2019-09-29

2019年9月27日,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所李福彬课题组在自然通讯(Nature Communications)在线发表题为“Human immunoglobulin G hinge regulates agonistic anti-CD40 immunostimulatory and antitumour activities through biophysical flexibility”的科研论文,揭示了抗CD40激动型IgG抗体免疫刺激与抗肿瘤活性同时依赖恒定区Fc段与FcγRIIB的结合和铰链区的刚性。

 

靶向免疫共刺激分子的激动型抗体在动物模型以及临床试验中均被证明是一种有效的肿瘤治疗方式,而激动型抗体的活性调控有待进一步研究。已发表文献中,IgG抗体恒定区对抗体激动活性影响的研究仍存在争议,抗体恒定区铰链对抗体激动活性的调控仍不明确。李福彬课题组的研究发现,天然抗CD40激动型IgG抗体中,IgG2具有最优激动活性,IgG3具有最弱激动活性。虽然全部天然IgG抗体发挥激动活性都需要Fc段与FcγRIIB的结合,但激动活性的差异主要是由CH1-铰链区导致的。铰链区连接IgG抗体的Fab与Fc部分,灵活性是其主要特点,研究中通过SAXS (小角X-射线散射)方法发现IgG3具有最高灵活性,同时通过TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法发现,IgG2具有最强刚性,并且灵活性能够通过CH1-铰链区更换而转移。抗CD40抗体激动活性与灵活性反相关,该规律在不同抗CD40抗体中具有普适性。进一步研究发现,抗体铰链区刚性被破坏时,IgG2失去激动活性,而优化抗体铰链区,能够提高激动型抗体免疫刺激与抗肿瘤活性,并且优化的铰链区能够与优化结合FcγRIIB能力的Fc协同增强激动型抗体免疫刺激与抗肿瘤活性。IgG抗体铰链区对抗CD40激动型抗体的调控同样适用于抗DR5激动型抗体。该项工作同样对效应型抗体的调控提供思考,为抗肿瘤免疫治疗抗体的优化提供了一个全新思路。

上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所李福彬研究员为本文通讯作者,博士后刘小波,研究生赵英杰和石欢为共同一作。该研究得到了中国科学技术大学金藤川教授、复旦大学鲁伯埙教授、国家蛋白质中心(上海)何永宁研究员的的大力支持,由国家自然科学基金委、上海市科委“扬帆计划”和自然科学基金、上海市教委曙光计划、上海市东方学者计划、上海市高水平地方高校创新研究团队计划和中国博士后基金资助。

 

通讯作者简历

李福彬,博士,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所研究员,博士生导师。2001年在复旦大学生命科学学院获学士学位, 2008年在美国纽约市立大学生物系获博士学位,2009至2013年在美国洛克菲勒大学进行博士后训练,2013年加入上海市免疫学研究所任体液免疫与治疗研究组课题组长。从事免疫学研究,主要研究方向为:(一)肿瘤免疫治疗抗体作用规律和优化策略;(二)B淋巴细胞的发育调控机制。在Science, Journal of Experimental of Medicine, PNA, Nature Communications, Journal of Immunology等期刊上发表系列第一作者和通讯作者原创科研论文,申请国内国际专利两项。学术成果被包括Science、Cancer Research等杂志多次报道。2013年入选国家高层次人才计划青年项目;2014年获得国家自然科学基金“优秀青年”项目支持,并获得上海市教育发展基金会与上海市教育委员会“曙光学者”和上海市教育委员会“东方学者”项目的支持。

 

 

 撰稿人:赵英杰

审核:李斌  方丽娟

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