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上海市免疫学研究所苏冰教授、杨晓东副研究员研究团队在EMBO Journal发表论文揭示中心体信号通路调控NLRP3炎症小体活化的功能和机制
发布日期:2019-11-28

2019年11月25日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授、杨晓东副研究员研究团队在EMBO Journal发表了题为“PLK4 deubiquitination by Spata2-CYLD suppresses NEK7-mediated NLRP3 inflammasome activation at the centrosome”的研究论文,报道了去泛素化酶复合物Spata2-CYLD在细胞中心体中调控NLRP3炎症小体活化的重要功能和分子机制。

 

炎症小体是一类由模式识别受体(PRRs) 参与组装的多蛋白复合物,作为固有免疫的传感器,能够识别病原相关分子模式(PAMPs)和宿主来源的内源性危险信号(DAMPs),招募并活化caspase-1,诱导细胞焦亡和促炎细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)以及白细胞介素18(IL-18)的成熟与分泌,从而促进炎症发生。目前已有多种可以感知不同上游信号的炎症小体被发现,包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2等。NLRP3炎症小体由受体NLRP3、接头蛋白ASC和效应蛋白caspase-1组成,可以被结构和功能迥异的多种外来危险物质如尼日利亚菌素,以及各种异常代谢产物如尿酸结晶、胆固醇结晶和β-淀粉样蛋白等激活。NLRP3炎症小体异常活化会导致一系列自身炎症性疾病,还与糖尿病、阿尔茨海默病、关节炎症和动脉粥样硬化症等疾病密切相关。因此全面理解NLRP3炎症小体活化的调控机制至关重要。近年来该领域最重要的发现之一是负责细胞纺锤体形成和中心体分离的激酶NEK7能够与NLRP3蛋白相互结合,是控制NLRP3炎症小体活化的开关性调节蛋白,然而NEK7作为开关的功能是如何被调控的尚不清楚。

 

 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

运用BioID方法发现了去泛素化酶CYLD新互作蛋白Spata2。在体研究显示,Spata2敲除小鼠在正常条件下生长发育无异常,但是在内毒素诱导的败血症模型中呈现出对内毒素更高的敏感性,表现为更早的死亡和更高水平的血清IL-1β和IL-18,暗示Spata2可能抑制炎症小体活化。体外实验证实Spata2敲除或CYLD敲除均可增强NLRP3炎症小体活化,而且破坏Spata2-CYLD相互作用会导致Spata2 对炎症小体的抑制作用消失。有意思的是,免疫荧光实验发现Spata2主要定位于细胞中心体,而且Spata2通过与CYLD互作招募CYLD至中心体。作用机制研究发现Spata2-CYLD通过去除中心体激酶PLK4的泛素化促进PLK4与NEK7结合以及NEK7磷酸化。进一步研究显示NEK7磷酸化抑制其与NLRP3的结合,从而负调控NLRP3炎症小体活化。

 

这一研究首次发现去泛素化酶复合物Spata2-CYLD对NLRP3炎症小体活化的调控作用,阐明了由泛素化修饰酶和激酶组成的信号级联通路控制炎症小体活化的分子机制,揭示了中心体在炎症小体调控中的重要作用,为NLRP3相关炎症疾病的治疗提供了新的潜在靶点和可能策略。

 

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授为该论文的通讯作者,Co-PI杨晓东副研究员为该论文的第一作者和共同通讯作者,技术员李文果和硕士研究生张双艳为该论文的共同第二作者。来自上海市免疫学研究所、中南大学湘雅医院、伊利诺伊大学香槟分校和贝勒医学院等单位的多位专家参与了这项工作。本研究受到国家自然科学基金和上海市科委基金的支持。

 

原文链接:

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102201

 

通讯作者简历

 

杨晓东,博士,上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所副研究员,硕士生导师。分别于1998年和2001年在中国农业大学植物科技学院获学士和硕士学位,2005年在清华大学生物系获博士学位。2006年至2011年先后在美国伊利诺伊大学香槟分校和德州大学西南医学中心接受博士后训练,2011至2014年在德州大学西南医学中心任职讲师。2014年底加入上海市免疫学研究所任青年课题组长。主要从事炎症和固有免疫信号转导研究,在EMBO J, PNAS, Development, Mol Cell Biol等期刊上发表系列第一作者和通讯作者科研论文。研究获得国家自然科学基金面上项目支持。

 

苏冰,博士,教授,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所所长、免疫学与微生物学系主任,博士生导师;上海市免疫学研究所免疫与微生态相关疾病研究中心主任;上海交通大学医学院-耶鲁免疫代谢研究院主任;上海交通大学王宽诚讲席教授;中南大学湘雅医院客座教授,博士生导师;耶鲁大学医学院免疫生物学系客座教授;2008年聘为教育部高层次人才计划专家、2012年聘为国家和上海市高层次人才计划专家。苏冰教授长期致力细胞信号转导研究,尤其是MAPK和mTOR信号通路的调控机制及在免疫反应中的作用,取得了一系列原创性科学发现,在Cell、Nature、Nature Genetics、Nature Immunology、Immunity、Molecular Cell、及EMBO J等杂志上发表论文90余篇,他引超过14000次。此外,苏冰教授曾担任美国华人生物学家协会秘书长和理事会委员、是《现代免疫学》杂志主编、JMCB和Cellular Immunology副主编、中国科学Science China Life Science、Immunology and Cell Biology、BBRC等杂志编委,是国家自然基金委重点/面上项目、国家高层次人才计划以及美国NIH、AHA等多个学科组的专业委员和项目评审专家。

 

 

撰稿人:杨晓东

审核:方丽娟,苏冰

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