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上海市免疫学研究所李斌课题组及合作团队发现IL-33乙酰化调控哮喘气道炎症和气道高反应的新机制
发布日期:2021-09-14

2021年9月9日,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌课题组及瑞金医院时国朝课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy 以Letter格式发表了题为“MG149 inhibits histone acetyltransferase KAT8-mediated IL-33 acetylation to alleviate allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness”的研究论文。该研究发现了细胞因子白细胞介素33(Interleukin 33,IL-33)的乙酰化酶KAT8。此外,抑制KAT8酶学活性下调了IL-33蛋白稳定性,从而缓解哮喘疾病模型小鼠的气道炎症和气道高反应。

 

哮喘是全球最常见的慢性气道疾病之一,它的发病率在不同国家约1%~18%不等。中国哮喘患病率在过去三十年中不断上升。乙酰化/去乙酰化是常见的蛋白质翻译后修饰,广泛参与机体的各种生理/病理过程。在哮喘的病理状态下,体内乙酰转移酶(lysineacetyltransferases,KATs)活性增高,去乙酰化酶(lysine deacetylases,KDACs)活性降低。大量研究表明,IL-33在哮喘、移植免疫、肿瘤等疾病过程中发挥重要作用。但是IL-33是否及如何通过其乙酰化修饰来调控哮喘发病进程尚不清楚。本研究发现,IL-33与KAT8存在相互结合,KAT8可通过介导IL-33的乙酰化修饰拮抗其泛素化修饰,从而稳定该蛋白。体内应用KAT8抑制剂MG149可有效缓解哮喘模型小鼠的气道炎症和气道高反应,且MG149发挥功能依赖于IL33。  

该研究发现细胞因子IL-33的乙酰化修饰,并鉴定出介导 IL-33乙酰化修饰的关键酶—KAT8,抑制KAT8的酶学活性可有效缓解哮喘的气道症状,为哮喘临床治疗提供了潜在全新靶点和新的研究思路。上海交通大学医学附属瑞金医院柳亚慧博士和杜娟博士为该研究论文的共同第一作者,通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院时国朝教授和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌研究员。本研究由国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助,依托上海市免疫学研究所公共技术平台、上海交通大学医学院基础医学院公共技术平台等。同时,本项目得到来自中国科学院上海巴斯德研究所、华中科技大学等单位的大力协助。特别鸣谢瑞金医院“广慈引智教授计划”以及所有给予本研究大力支持的老师和同学。  

【通讯作者简介】  

李斌研究员是上海市免疫学研究所科研副所长&课题组长,二级研究员、余㵑学者、上海交大特聘教授、“广慈引智教授”、国家基金委免疫学杰青、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人,普米斯生物联合创始人&科学委员会主席,姑苏领军人才;高探生物科学委员会主席;中国细胞生物学学会科学普及工作委员会主任委员&免疫细胞生物学分会副会长、欧美同学会上海生物医药分会会长;Science Bulletin副主编 (2018)、European Journal of Immunology执行委员会成员(2020)、Cellular & Molecular Immunology 编委(2018)。  

李斌研究员长期从事调节性T细胞相关基础及临床基础研究,近年来在炎症条件下Treg细胞功能稳定性及组织特异性Treg亚型分化,抗病毒广谱宿主限制性因子翻译后修饰及其相关酶类的活性调节等方面的研究取得了突出成绩。2009年回国至今,相关研究成果在国际学术刊物如NATURE IMMUNOLOGY、IMMUNITY、GASTROENTEROLOGY、PNAS、NAT COMMS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL、J VIROL、PLOS Pathogens 、EMBO Rep 等发表通讯及共同通讯作者文章60余篇。先后承担国家自然科学基金杰出青年基金、重点项目、中美及中波国际合作项目、国家重点研发计划子课题负责人等重大科研任务多项

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